Complicaciones crónicas de la Diabetes Mellitus

Las complicaciones crónicas de la Diabetes Mellitus pueden afectar muchos sistemas orgánicos y son responsables de gran parte de la morbilidad y mortalidad que acompañan a este trastorno. Las complicaciones crónicas pueden dividirse en vasculares y no vasculares. A su vez, las complicaciones vasculares se subdividen en microangiopatía (retinopatía, neuropatía y nefropatía) y macroangiopatía (cardiopatía isquémica, enfermedad vascular periférica y enfermedad cerebrovascular). Las complicaciones no vasculares comprenden problemas como gastroparesia, disfunción sexual y afecciones de la piel. El riesgo de complicaciones crónicas aumenta con la duración de la hiperglucemia; suelen hacerse evidentes en el transcurso del segundo decenio de la hiperglucemia. Como la DM de tipo 2 puede tener un período prolongado de hiperglucemia asintomática, muchos individuos con DM de tipo 2 presentan complicaciones en el momento del diagnóstico.

Microvasculares
Enfermedades oculares
Retinopatía (no proliferativa y proliferativa)
Edema de la mácula
Neuropatías
Sensitivas y motoras (moneuropatías y polineuropatías)
Vegetativas
Nefropatías
Macrovasculares
Arteriopatía coronaria
Enfermedad vascular periférica
Enfermedad vascular cerebral
Otras
Del tubo digestivo (gastroparesia, diarrea)
Genitourinarias (uropatías y disfunción sexual)
Dermatológicas
Infecciosas
Cataratas
Glaucoma

Las complicaciones microangiopáticas de la DM de tipos 1 y 2 son el resultado de la hiperglucemia crónica. Los ensayos clínicos aleatorizados con inclusión de un elevado número de pacientes de ambos tipos de diabetes han demostrado de manera concluyente que la reducción de la hiperglucemia crónica evita o reduce retinopatía, neuropatía y nefropatía. Otros factores, definidos de forma incompleta, también regulan el desarrollo de complicaciones. Por ejemplo, a pesar de padecer una diabetes prolongada, algunos sujetos jamás sufren de nefropatía o retinopatía. En muchos de estos pacientes el control de la glucemia no se diferencia del de quienes sí desarrollan complicaciones microangiopáticas. Por estas observaciones se sospecha que existe una vulnerabilidad genética al desarrollo de determinadas complicaciones.

Son menos concluyentes las pruebas de que la hiperglucemia crónica sea un factor causal en el desarrollo de complicaciones macrovasculares. Sin embargo, los casos de arteriopatía coronaria y la mortalidad son dos a cuatro veces mayores en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2. Estos acontecimientos están correlacionados con las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas y posprandiales al igual que con la hemoglobina A1C. Otros factores (dislipidemia e hipertensión) desempeñan también funciones importantes en las complicaciones macrovasculares.

Mecanismos de las complicaciones

Aunque la hiperglucemia crónica es un factor etiológico importante en las complicaciones de la DM, se ignora el mecanismo o los mecanismos a través de los cuales provoca tanta diversidad de daños celulares y orgánicos. Para explicar el modo en que la hiperglucemia podría provocar las complicaciones crónicas de la diabetes se han propuesto cuatro teorías principales que no se excluyen mutuamente.

Una teoría propone que el aumento de la concentración intracelular de glucosa da por resultado productos terminales avanzados de la glucosilación (advanced glycosylation end products, AGE) por la vía de la glucosilación no enzimática de proteínas intracelulares y extracelulares. La glucosilación no enzimática es consecuencia de la interacción de la glucosa con grupos amino de las proteínas. Se ha demostrado que los AGE forman enlaces cruzados entre proteínas (p. ej., colágeno, proteínas de la matriz extracelular), aceleran la ateroesclerosis, promueven la disfunción glomerular, reducen la síntesis de óxido nítrico, inducen disfunción endotelial y alteran la composición y estructura de la matriz extracelular. El valor sérico de AGE guarda relación con la glucemia, y estos productos se acumulan a medida que decrece la filtración glomerular.

Una segunda hipótesis propuesta para explicar cómo la hiperglucemia crónica provoca las complicaciones de la Diabetes Mellitus se basa en la observación de que la hiperglucemia aumenta el metabolismo de la glucosa a través de la vía del sorbitol. La glucosa intracelular se metaboliza predominantemente por fosforilación y posterior glucólisis, pero cuando está aumentada la glucosa intracelular, parte de ella se convierte en sorbitol por la acción de la enzima reductasa de aldosa. El aumento de las concentraciones de sorbitol altera el potencial oxirreductor, incrementa la osmolalidad celular, genera especies reactivas de oxígeno y es probable que provoque otros tipos de disfunción celular. Sin embargo, al poner a prueba esta hipótesis en seres humanos empleando inhibidores de la reductasa de aldosa no se han demostrado efectos beneficiosos en los criterios finales de valoración clínica como retinopatía, neuropatía o nefropatía.

Una tercera hipótesis propone que la hiperglucemia incrementa la formación de diacilglicerol, lo que da por resultado activación de la proteincinasa C (protein kinase C, PKC). Entre otras cosas, la PKC modifica la transcripción de los genes de fibronectina, la colágena de tipo IV, las proteínas contráctiles y las proteínas de matriz celular de las células endoteliales y las neuronas.

Una cuarta teoría plantea la posibilidad de que la hiperglucemia aumente el flujo por la vía de la hexosamina con generación de glucosa-6-fosfato, sustrato para la glucosilación ligada a O y la producción de proteoglucano. La vía de la hexosamina puede trastornar la función al glucosilar proteínas como sintasa endotelial del óxido nítrico o al producir cambios en la expresión génica del factor transformador del crecimiento beta (transforming growth factor, TGF- ) o del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1).

Los factores de crecimiento parecen desempeñar una función importante en las complicaciones relacionadas con la DM, y su producción se encuentra incrementada por la mayor parte de estas vías propuestas. El factor del crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF) está incrementado localmente en la retinopatía diabética proliferativa, y disminuye después de la fotocoagulación con rayo láser. El TGF- lo está en la nefropatía diabética y estimula la producción de colágena y fibronectina por las células mesangiales en la membrana basal. Se ha sugerido que también desempeñan una función en las complicaciones relacionadas con la Diabetes Mellitus otros factores del crecimiento, como factor del crecimiento derivado de las plaquetas, factor del crecimiento epidérmico, factor I del crecimiento del tipo de la insulina, hormona del crecimiento, factor básico del crecimiento de fibroblastos e incluso la insulina. Un posible mecanismo unificador consiste en que la hiperglucemia propicia la producción de especies reactivas de oxígeno o superóxido en las mitocondrias; estos compuestos pueden activar todas las vías descritas con anterioridad. Aunque la hiperglucemia actúa como factor desencadenante inicial de las complicaciones de la diabetes, aún no se sabe si entran en operación los mismos procesos fisiopatológicos en todas las complicaciones, o si predominan vías determinadas en ciertos órganos.

Control de la glucemia y complicaciones

El estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) proporcionó la prueba definitiva de que la reducción de la hiperglucemia crónica puede evitar muchas de las complicaciones tempranas de la DM de tipo 1. Este gran ensayo multicéntrico distribuyó aleatoriamente más de 1 400 individuos con DM de tipo 1 entre un tratamiento de la diabetes intensivo y otro ordinario, y después evaluó el desarrollo de retinopatía, nefropatía y neuropatía. Los individuos del grupo de tratamiento intensivo recibieron múltiples dosis de insulina cada día junto con un intenso apoyo educativo, psicológico y médico. Los individuos en la rama de tratamiento ordinario recibían dos inyecciones diarias de insulina y una evaluación nutricional, educacional y clínica trimestral. El objetivo del primer grupo era una glucemia normal; el del segundo, la prevención de los síntomas de la diabetes. Los individuos del grupo de tratamiento intensivo lograron una reducción sustancial de hemoglobina A1C (A1C; 7.3%) respecto a los del grupo de tratamiento ordinario (A1C; 9.1%).

Los resultados del DCCT demostraron que la mejora del control glucémico redujo la retinopatía no proliferativa y proliferativa (47% de reducción), la oligoalbuminuria (39% de reducción), la nefropatía clínica (54% de reducción) y la neuropatía (60% de reducción). El mejor control glucémico también frenó el avance de las complicaciones diabéticas en la fase inicial. Hubo una tendencia no significativa al decremento de los acontecimientos de macroangiopatía. Los resultados del DCCT predijeron que el grupo de tratamiento intensivo ganaría 7.7 años adicionales de vista, 5.8 años adicionales libres de nefropatía en etapa terminal (ESRD) y 5.6 años libres de amputaciones de las extremidades inferiores. Si se combinaban todas las complicaciones de la DM, los individuos del grupo de tratamiento intensivo tendrían 15.3 años más de vida sin complicaciones importantes microangiopáticas o neurológicas de la DM, comparados con los sometidos al tratamiento tradicional. Esto se traduce en una esperanza de vida adicional de 5.1 años en los sujetos tratados intensivamente. El beneficio de la mejora del control glucémico en el transcurso del DCCT se mantuvo incluso después de la finalización del estudio, cuando empeoró el control glucémico.

Los beneficios de la mejora del control glucémico se dan a lo largo de todo el espectro de valores de A1C, lo que sugiere que en cualquier nivel de A1C resulta beneficioso mejorar dicho control. Por tanto, no existe un nivel umbral por debajo del cual se pueda reducir la A1C y se impidan las complicaciones de la Diabetes Mellitus. El corolario clínico de esta observación es que el objetivo del tratamiento es lograr un nivel de A1C tan próximo a la normalidad como sea posible, sin someter al paciente a un riesgo excesivo de hipoglucemia.

El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) analizó la evolución de más de 5 000 diabéticos de tipo 2 durante más de 10 años. Este estudio empleó muchas pautas de tratamiento y vigiló el efecto del control intensivo de la glucemia y del tratamiento de los factores de riesgo sobre el desarrollo de las complicaciones diabéticas. Se distribuyó de manera aleatoria a pacientes recién diagnosticados de DM de tipo 2 en: 1) tratamiento intensivo con diversas combinaciones de insulina, una sulfonilurea o metformina; 2) tratamiento ordinario con modificación de la dieta y farmacoterapia a fin de evitar los síntomas. Además, se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para que recibieran diferentes regímenes de tratamiento antihipertensivo. Los sujetos de la rama de tratamiento intensivo lograron una A1C de 7.0% comparados con el 7.9% de los sometidos a tratamiento ordinario. El UKPDS demostró que cada punto porcentual de reducción de la A1C disminuye 35% las complicaciones microangiopáticas. Lo mismo que en el DCCT, existía una relación continua entre el control glucémico y el desarrollo de complicaciones. El control mejorado de la glucemia no redujo de manera concluyente (ni empeoró) la mortalidad cardiovascular, pero se acompañó de mejoría de los valores lipoproteínicos de riesgo, como reducción de los triglicéridos y aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL).

Uno de los principales descubrimientos del UKPDS fue que un control estricto de la presión arterial reducía en grado significativo tanto las complicaciones macroangiopáticas como las microangiopáticas. De hecho, los efectos beneficiosos del control de la presión arterial fueron superiores a los del control de la glucemia. La reducción de la presión arterial a objetivos moderados (144/82 mmHg) abatió el riesgo de muerte relacionada con DM, apoplejía, criterios de valoración microangiopáticos, retinopatía e insuficiencia cardíaca (reducciones de riesgo de entre 32 y 56%). A pesar de las preocupaciones de que el tratamiento con insulina se acompañe de aumento de peso y empeore la resistencia subyacente a esta hormona y la hiperinsulinemia, la mayor parte de los datos disponibles se inclinan a favor del control estricto de la glucemia en los individuos que experimentan DM de tipo 2.

En un pequeño estudio de pacientes japoneses delgados con diabetes de tipo 2 distribuidos aleatoriamente entre control intensivo de la glucemia y tratamiento ordinario se encontraron reducciones similares de los riesgos de retinopatía y nefropatía (estudio de Kumamoto). Estos resultados demuestran la eficacia de la mejora en el control de la glucemia en individuos de diferente origen étnico, que probablemente tienen distinta etiología de la DM (es decir, diferentes fenotípicamente de los del DCCT y el UKPDS).

Los resultados de DCCT, UKPDS y estudio de Kumamoto apoyan la idea de que la hiperglucemia crónica participa en la patogenia de las complicaciones microangiopáticas diabéticas. Estos estudios de referencia demuestran el valor del control metabólico y resaltan la importancia de: 1) el control glucémico intensivo en todas las formas de la DM, y 2) el diagnóstico precoz y el control estricto de la presión arterial en la DM de tipo 2.

Complicaciones oculares de la diabetes mellitus

La DM es la primera causa de ceguera entre los 20 y 74 años en Estados Unidos. La importancia de este problema viene refrendada por el hecho de que los diabéticos tienen 25 veces más probabilidad de convertirse en sujetos legalmente ciegos que quienes no padecen DM. La ceguera es en esencia el resultado de la retinopatía diabética progresiva y del edema macular de importancia clínica. La retinopatía se clasifica en dos fases, proliferativa y no proliferativa. La retinopatía diabética no proliferativa suele ocurrir hacia el final del primer decenio de enfermedad o al principio del segundo y se caracteriza por microaneurismas vasculares retinianos, manchas hemorrágicas y exudados algodonosos (fig. 323-9). La retinopatía no proliferativa ligera avanza a una enfermedad más amplia, que incluye alteraciones del calibre de las venas, alteraciones microvasculares intrarretinianas, y microaneurismas y hemorragias más numerosos. Los mecanismos fisiopatológicos que se invocan en la retinopatía no proliferativa comprenden pérdida de pericitos retinianos,\ aumento de la permeabilidad vascular retiniana, y alteraciones del flujo sanguíneo retiniano, todos los cuales pueden provocar isquemia retiniana.

La neovascularización en respuesta a la hipoxia retiniana constituye el sello de la retinopatía proliferativa diabética. Estos vasos neoformados pueden aparecer en el nervio óptico, la mácula, o ambos, y se rompen con facilidad, provocando hemorragia vítrea, fibrosis y, en último término, desprendimiento de retina. No todos los individuos con retinopatía no proliferativa avanzan a la forma proliferativa, pero cuanto más grave es aquélla mayor es la probabilidad de que esto último ocurra en el plazo de cinco años. Esto crea una oportunidad clara de detección precoz y de tratamiento de la retinopatía diabética. Puede ocurrir edema macular clínicamente importante cuando sólo existe retinopatía no proliferativa. La angiografía con fluoresceína resulta a menudo útil para detectar el edema macular, que se asocia a una probabilidad de 25% de pérdida visual moderada en el transcurso de los tres años siguientes.

Tratamiento

El tratamiento más eficaz de la retinopatía diabética es la prevención. El control glucémico intensivo retrasará en gran medida o frenará el avance de la retinopatía tanto en sujetos con DM de tipo1 como de tipo 2. Paradójicamente, durante los primeros seis a 12 meses de mejora del control glucémico, la retinopatía diabética establecida puede empeorar de manera transitoria. Por fortuna, esta progresión es temporal, y a largo plazo el buen control de la glucemia se asocia a menos retinopatía. Los individuos con retinopatía conocida deben ser considerados para fotocoagulación profiláctica cuando inician el tratamiento intensivo. Una vez que existe retinopatía avanzada, la mejora del control glucémico tiene menos beneficios, aunque una atención oftalmológica adecuada puede evitar la mayor parte de las cegueras.

Son esenciales las exploraciones oculares concienzudas efectuadas con regularidad en todos los casos de DM. La mayoría de los casos de oftalmopatía diabética se pueden tratar con buenos resultados si se identifican oportunamente. Son inadecuadas las exploraciones oftalmológicas sin dilatación pupilar efectuadas por el prestador primario de la asistencia de la salud o especialista en diabetes para identificar estos casos, que requieren la intervención de un oftalmólogo para la asistencia óptima de estos problemas. La fotocoagulación con láser tiene mucho éxito en preservar la visión. La retinopatía proliferativa suele tratarse mediante fotocoagulación panretiniana con láser, mientras que el edema macular se trata con fotocoagulación focal con láser. Aunque no se ha demostrado de manera concluyente que el ejercicio empeore la retinopatía diabética proliferativa, la mayoría de los oftalmólogos aconsejan que los individuos con oftalmopatía diabética avanzada limiten las actividades físicas que conllevan maniobras de Valsalva repetidas. El tratamiento con ácido acetilsalicílico (650 mg/día) no parece influir en la evolución natural de la retinopatía diabética, pero están en marcha estudios con otros antiplaquetarios.

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