Causas de la diabetes Mellitus

Diabetes mellitus de tipo 1

La Diabetes Mellitus de tipo 1A se desarrolla como resultado de los efectos sinérgicos de factores genéticos, ambientales e inmunitarios que terminan por destruir las células beta pancreáticas. En la figura 323-5 se muestra esquemáticamente el desarrollo temporal de la Diabetes Mellitus de tipo 1A en función de la masa de células beta. Los individuos con predisposición genética tienen una masa normal de células beta en el momento del nacimiento, pero comienzan a perderla por destrucción inmunitaria a lo largo de meses o años. Se piensa que este proceso autoinmunitario es desencadenado por un estímulo infeccioso o ambiental, y que es mantenido por una molécula específica de las células beta. En la mayoría de los individuos aparecen inmunomarcadores después del suceso desencadenante pero antes de que la enfermedad se manifieste en clínica. Después empieza a declinar la masa de las células beta, y se trastorna progresivamente la secreción de insulina, a pesar de mantenerse una tolerancia normal a la glucosa. La velocidad de declive de la masa de células beta es muy variable de un individuo a otro, y algunos pacientes avanzan rápidamente al cuadro clínico de diabetes, mientras en otros la evolución es más lenta. Las características de la diabetes no se hacen evidentes sino hasta que se han destruido la mayoría de las células beta (alrededor de 80%). En este punto, todavía existen células beta residuales, pero son insuficientes para mantener la tolerancia a la glucosa. Los sucesos que desencadenan la transición entre la intolerancia a la glucosa y la diabetes franca se asocian a menudo a un aumento de las necesidades de insulina, como puede ocurrir durante las infecciones o la pubertad. Después de la presentación inicial de una Diabetes Mellitus de tipo 1A, puede haber una fase de “luna de miel” durante la cual es posible el control de la glucemia con dosis bajas de insulina o incluso, en raras ocasiones, prescindiendo de ésta. Sin embargo, esta fase fugaz de producción de insulina endógena por las células beta residuales desaparece cuando el proceso autoinmunitario termina por destruir las pocas que quedan, y el sujeto sufre un déficit completo de insulina.

Modelo temporal del desarrollo de la diabetes tipo 1. Los individuos genéticamente predispuestos están expuestos a un inmunoactivador que inicia un proceso autoinmunitario cuya consecuencia es una declinación gradual de la masa de células beta. La pendiente de descenso de la masa de células beta varía de un individuo a otro. Este trastorno progresivo de la liberación de insulina produce diabetes cuando se ha destruido alrededor de 80% de la masa de células beta. Se puede ver una fase de “luna de miel” en el año o los dos años que siguen al inicio de la diabetes, que se acompaña de decremento de las necesidades de insulina.

Consideraciones genéticas

En la susceptibilidad genética a la Diabetes Mellitus de tipo 1A intervienen múltiples genes. La concordancia de la Diabetes Mellitus de tipo 1A en gemelos idénticos oscila entre 30 y 70%, lo que indica que debe haber otros factores modificadores que contribuyen a determinar si se produce o no la diabetes. El principal gen de predisposición a la Diabetes Mellitus de tipo 1A se localiza en la región HLA del cromosoma 6. Los polimorfismos en el complejo HLA parecen representar 40 a 50% del riesgo genético de padecer Diabetes Mellitus de tipo 1A. Esta región contiene genes que codifican las moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (major histocompatibility complex, MHC) de clase II, que presentan el antígeno a las células T colaboradoras y por tanto participan en el inicio de la reacción inmunitaria. La capacidad de las moléculas de clase II del MHC de presentar el antígeno depende de la composición de aminoácidos de sus lugares de unión del antígeno. Las sustituciones de aminoácidos pueden influir en la especificidad de la respuesta inmunitaria, alterando la afinidad de los diferentes antígenos por las moléculas de clase II.

La mayoría de los diabéticos de tipo 1A tienen el haplotipo HLA DR3, el HLA DR4, o ambos. La depuración de los procedimientos de genotipificación de los loci HLA ha permitido demostrar que los haplotipos DQA1*0301, DQB1*0302, DQA1*501 y DQB1*0201 están más fuertemente asociados con la DM de tipo 1A. Estos haplotipos están presentes en 40% de los niños con DM de tipo 1A, y sólo en 2% de la población normal de Estados Unidos.

Además de las asociaciones al MHC de clase II, al menos 17 loci diferentes pueden contribuir a la vulnerabilidad a la diabetes de tipo 1A. Por ejemplo, algunos polimorfismos en la región promotora del gen de la insulina explican casi 10% de la predisposición a la diabetes de tipo 1A. También existen genes que confieren protección contra el desarrollo de la enfermedad. Así, los haplotipos DQA1*0102 y DQB1*0602 están presentes en 20% de la población de Estados Unidos, pero son extremadamente raros en individuos con DM de tipo 1A (<1%).

El riesgo de desarrollar DiaM de tipo 1A aumenta 10 veces en los parientes de quienes sufren esta enfermedad. De todas maneras, no desarrollan diabetes la mayoría de los individuos con los haplotipos predisponentes. Además, casi todas las personas con DM de tipo 1A no tienen un pariente en primer grado con este trastorno.

Factores autoinmunitarios

A pesar de que otros tipos de células insulares [células alfa (productoras de glucagon), células delta (productoras de somatostatina), o células PP (productoras de polipéptido pancreático)] son funcional y embriológicamente similares a las células beta y expresan la mayor parte de las mismas proteínas que éstas, de manera inexplicable resultan indemnes del proceso autoinmunitario. Desde el punto de vista anatomopatológico, las células de los islotes pancreáticos son infiltradas por linfocitos (un proceso denominado insulitis ). Después de la destrucción de las células beta, el proceso inflamatorio remite, los islotes quedan atróficos y desaparecen los inmunomarcadores. Los estudios sobre la insulitis en seres humanos y en modelos animales de DM de tipo 1A (ratón NOD y rata BB) han identificado las siguientes anomalías tanto en la rama humoral como en la celular del sistema inmunitario: 1) autoanticuerpos contra células de los islotes; 2) linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfáticos peripancreáticos y la circulación generalizada; 3) linfocitos T que proliferan cuando son estimulados con proteínas de los islotes, y 4) liberación de citocinas en el seno de la insulitis. Las células beta parecen ser especialmente vulnerables al efecto tóxico de algunas citocinas (factor de necrosis tumoral alfa [tumor necrosis factor, TNF- ], interferón gamma e interleucina 1 [IL-1]). Se ignoran los mecanismos precisos de la muerte de las células beta, pero tal vez participen formación de metabolitos del óxido nítrico, apoptosis y efectos citotóxicos directos de las células T CD8+. Se cree que en el proceso de destrucción no intervienen autoanticuerpos contra las células de los islotes, pues estos autoanticuerpos no reaccionan en general contra la superficie de las células de los islotes y son incapaces de transferir la diabetes mellitus a animales.

Entre las moléculas del islote pancreático que constituyen objetivos del proceso autoinmunitario se cuentan insulina, descarboxilasa de ácido glutámico ([glutamic acid decarboxylase, GAD] la enzima biosintética del neurotransmisor del ácido aminobutírico gamma [gamma-aminobutyric acid, GABA]), ICA-512/IA-2 (con homología con las fosfatasas de tirosina), y fogrina (proteína de los gránulos secretorios de insulina). Otros autoantígenos definidos con menos precisión son un gangliósido del islote y la carboxipeptidasa H. Con la excepción de la insulina, ninguno de los autoantígenos son específicos de las células beta, lo que suscita la interrogante de cómo son destruidas éstas de manera selectiva. Las teorías actuales favorecen el inicio por un proceso autoinmunitario dirigido contra una molécula de la célula beta, que después se propaga a otras moléculas del islote a medida que el proceso autoinmunitario destruye las células beta y crea una serie de autoantígenos secundarios. Las células beta de los individuos que padecen DM de tipo 1A no son diferentes de las células beta de las personas normales, porque los islotes trasplantados son destruidos por la recidiva del proceso autoinmunitario de la DM de tipo 1A.

Inmunomarcadores

Los autoanticuerpos contra las células de los islotes (islet cell autoantibodies,ICA) son una combinación de varios anticuerpos diferentes dirigidos contra moléculas del islote como GAD, insulina, IA-2/ICA-512 y un gangliósido del islote, y sirven como marcador del proceso autoinmunitario de la diabetes de tipo 1A. La determinación de los ICA puede ser útil para clasificar el tipo de diabetes como 1A y para identificar individuos no diabéticos con riesgo de padecerla. Los ICA están presentes en la mayoría (>75%) de los individuos con diagnóstico reciente de Diabetes Mellitus de tipo 1A, en una minoría significativa de diabéticos de tipo 2 recién diagnosticados (5 a 10%) y, en ocasiones, en embarazadas con diabetes gravídica (<5%). En 3 a 4% de los familiares de primer grado de los sujetos con Diabetes Mellitus de tipo 1A existen ICA. Junto con la presencia de un trastorno de la secreción de insulina en la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, predicen un riesgo superior al 50% de padecer Diabetes Mellitus de tipo 1A en los cinco años siguientes. Si no existe este trastorno de la secreción de insulina, la presencia de ICA predice un riesgo a cinco años inferior al 25%. Con base en estos datos, el riesgo de que un familiar en primer grado padezca una Diabetes Mellitus de tipo 1A es relativamente bajo. En la actualidad la medición de los ICA en individuos no diabéticos es un instrumento limitado al campo de la investigación, porque no se ha aprobado tratamiento alguno para prevenir la ocurrencia o el avance de la DM de tipo 1A.

Factores ambientales

Se ha señalado que numerosos sucesos ambientales desencadenan el proceso autoinmunitario en sujetos genéticamente vulnerables; sin embargo, no se ha relacionado de manera concluyente ninguno de ellos con la diabetes. Ha resultado difícil identificar un desencadenante ambiental porque el suceso puede preceder en varios años al desarrollo de la diabetes (fig. 323-5). Entre los desencadenantes ambientales hipotéticos se cuentan virus (en especial virus coxsackie y de la rubeola), exposición precoz a proteínas de la leche de vaca, y nitrosureas.

Prevención de la DM de tipo 1A

En modelos animales, algunas intervenciones han tenido éxito para retrasar o evitar la diabetes. Algunas de ellas han tenido como objetivo directo el sistema inmunitario (inmunodepresión, deleción selectiva de subgrupos de células T, inducción de inmunotolerancia a las proteínas insulares), mientras que otras evitan la muerte de las células de los islotes bloqueando las citocinas citotóxicas o aumentando la resistencia de los islotes al proceso de destrucción. Aunque los resultados en modelos animales resultan prometedores, ninguna de estas tentativas ha tenido éxito para evitar la DM de tipo 1A en seres humanos. El Diabetes Prevention Trial-type 1 concluyó recientemente que la administración de insulina a individuos que experimentaban un alto riesgo de desarrollar DM de tipo 1A no impidió que la sufrieran después.

Dm de tipo 2

La resistencia a la insulina y la secreción anormal de ésta son aspectos centrales del desarrollo de DM de tipo 2. Aunque persisten las controversias en cuanto al defecto primario, en su mayor parte los estudios se inclinan a favor de que la resistencia a la insulina precede a los defectos de su secreción, y que la diabetes se desarrolla sólo si se torna inadecuada la secreción de insulina.

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